Auditorium of the RUG
Mechanisms of non-apoptotic TRAIL signalling in NSCLC Event

Mechanisms of non-apoptotic TRAIL signalling in NSCLC

Period:
- 14:30
Promotion
Auditorium of the RUG Broerstraat 5, Groningen

Lung cancer is one of the most common cancers worldwide and is responsible for most cancer-related deaths. 85% of lung cancer patients have non-small cell lung cancer (NSCLC). Despite the successful development of targeted anti-cancer therapies for NSCLC, the prognosis often remains poor. Novel therapies are needed and tumour necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor 1(R1) and TRAIL-R2 are promising therapeutic targets, as they selectively induce cell death (apoptosis) in tumour cells. Unfortunately, NSCLC cells can be resistant to TRAIL and treatment can result in tumour cell proliferation and metastasis through activation of non-canonical molecular mechanisms that are not yet fully understood. Previous research by our laboratory demonstrated that the Src kinase protein plays an important role in non-canonical TRAIL signalling. In this thesis, we further investigated the role of Src in this process, which may lead to improved therapeutic TRAIL treatment. We found that TRAIL-dependent Src activation does not result in TRAIL resistance, but influences the secretion of immune cell regulatory cytokines. Furthermore, we identified various Src binding proteins that may contribute to the undesired effects of TRAIL treatment. Additionally, we showed that 3D cultured NSCLC cells respond similarly to TRAIL treatment as the normally used 2D cultures. A new synthetic matrix was found to be suitable for use in 3D culturing. The role of Src in NSCLC in TRAIL treatment was found to be complex and to have both cell intrinsic and extrinsic effects. Further research is needed to elucidate the exact role of Src in TRAIL resistance.

PhD student

M. (Margot) de Looff

Promotors

prof. dr. F.A.E. Kruyt; prof. dr. S. de Jong

  • Longkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd, en het zorgt ook voor de meeste kanker gerelateerde sterfgevallen. De meerderheid van deze patiënten hebben niet-kleincellige lonkanker (NSCLC), een variant die we nog niet goed kunnen behandelen en daardoor een slechte prognose heeft. Een mogelijk aanknopingspunt voor nieuwe behandelingen van NSCLC zijn de zogenoemde TRAIL eiwitten die specifiek tumorcellen kunnen doden. Tumoren kunnen echter ook resistent zijn of worden tegen TRAIL en het toedienen van deze eiwitten kan dan zelfs tot verhoogde uitzaaiingen leiden. In dit proefschrift onderzocht De Looff de achterliggende mechanismen van deze bijwerkingen.

    Het onderzoek van De Looff richtte zich op het zogenoemde Src kinase eiwit. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat dit eiwit een belangrijke rol speelt in de processen van TRAIL, maar hoe was nog niet duidelijk. De Looff vond dat de activatie van Src kinase niet direct leidt tot TRAIL resistentie, maar er wel voor zorgt dat andere immuun-regulerende eiwitten worden uitgescheiden. Daarnaast identificeerde ze verschillende eiwitten die aan Src binden en daarmee mogelijk bijdragen aan de ongewenste effecten van een TRAIL behandeling.

    De Looff ontwikkelde ook een manier om NSCLC cellen in 3D te kweken in een synthetische matrix, om toekomstige testen realistischer te maken en beter te vertalen naar werking in de kliniek. Met deze methode en de kennis die is opgedaan over de rol van Src kinase in TRAIL resistentie hoopt ze dat andere onderzoekers verder kunnen gaan om de precieze mechanismes van TRAIL resistentie verder te ontrafelen.

    Curriculum Vitae

    Margot de Looff (1986) studeerde biomedische wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen. Ze deed haar promotieonderzoek bij de afdeling Medische Oncologie van het CRCG instituut van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Inmiddels is ze werkzaam als projectmanager en junior onderzoeker bij Aquilo. De titel van haar proefschrift luidt: “Mechanisms of non-apoptotic TRAIL signalling in NSCLC.”

    Promotoren

    prof. dr. F.A.E. Kruyt; prof. dr. S. de Jong