Auditorium of the RUG
Humanizing bile acid metabolism in mice Impact on (patho)physiology and responses to dietary and pharmacological interventions Event

Humanizing bile acid metabolism in mice Impact on (patho)physiology and responses to dietary and pharmacological interventions

Period:
- 16:15
Promotion
Auditorium of the RUG Broerstraat 5, Groningen

Bile acids (BAs) play important roles in control of lipid, glucose and energy homeostasis. However, rodent-specific muricholic acids (MCAs) exert entirely different actions on BA receptors compared to the BA species present in humans. To allow evaluation of the interconnections between BAs and human diseases, we have generated mice with a human-like BA composition by deletion of Cyp2c70, responsible for rodent-specific MCA production. We characterized these mice with respect to BA metabolism and intestinal lipid absorption and delineated the (patho)physiological consequences of their hydrophobic BA composition. The hydrophobicity of the BA pool in Cyp2c70-deficient mice was comparable to that of the human BA pool. Cyp2c70-deficient mice were protected from diet-induced hepatic steatosis, which could be attributed to a reduction of intestinal fat absorption, pointing to a crucial role of 12α-hydroxylated BAs in fat absorption. 
The hydrophobic BA pool impacted the liver in Cyp2c70-deficient mice as cholangiopathic features were observed. Subsequently, the effects of selected pharmacological interventions were explored in this model. Ursodeoxycholic acid (UDCA) and obeticholic acid (OCA) represent FDA-approved treatments for primary biliary cholangitis, while fisetin is a natural senolytic that has shown beneficial effects in a mouse model of cholangiopathy. Our data showed that UDCA treatment could restore the cholangiopathy, while OCA and fisetin treatment had only limited beneficial effects in Cyp2c70-deficient mice. The human-like BA profile and the presence of cholangiopathy make Cyp2c70-deficienct mice a useful model to investigate potential therapeutic approaches for cholangiopathies.

PhD student

R. (Rumei) Li

Promotors

prof. dr. F. Kuipers

  • Li deed in haar proefschrift onderzoek naar galzouten. De verschillende soorten galzouten die voorkomen in het lichaam spelen een belangrijke rol bij de opname van vetten door de darm, maar ophoping van galzouten is ook de oorzaak van leverschade bij cholestatische leverziekten. Daarnaast hebben galzouten hormoonachtige eigenschappen. Om de invloed van galzouten op deze processen te onderzoeken worden vaak muizen gebruikt. Echter, verschillen in galzoutsamenstelling tussen muizen en mensen maken experimentele onderzoeksresultaten moeilijk te vertalen naar de mens. Om de invloed van galzouten op de ontwikkeling van ziekten bij mensen beter te kunnen onderzoeken werden muizen genetisch zo aangepast (Cyp2c70-deficiënt) dat ze galzouten produceren die overeen komen met die van de mens. In deze muizen zijn vervolgens leverfuncties en vet absorptie bestudeerd.

    Ondanks het feit dat de galzouten in de Cyp2c70-deficiënte muizen betere vetoplossers zijn, waren deze muizen beschermd tegen leververvetting. In tegenstelling tot de verwachting was de absorptie van vetten uit de darm verlaagd ten opzichte van gewone muizen. Aan- of afwezigheid van een hydroxylgroep op een specifieke plaats in het galzoutmolecuul (de 12α positie) lijkt hierbij een cruciale rol te spelen. Daarnaast werd in de genetisch aangepaste muizen leverschade waargenomen, een gevolg van het feit dat de galzouten in deze muizen hydrofober en daardoor toxischer zijn dan die in normale muizen. Behandeling met het medicijn UDCA, maar niet met het medicijn OCA, kon de leverschade tegengaan. 

    De meer op de mens lijkende galzoutsamenstelling in de Cyp2c70-deficënte muizen maken deze dieren zeer waardevol voor de zoektocht naar nieuwe en betere medicijnen tegen galzout-gerelateerde ziekten, waaronder cholestatische leverziekten, bij mensen.

    Curriculum Vitae

    Rumei Li (1991) studeerde Geneeskunde aan Shantou University Medical College, China. Daarna deed ze haar onderzoeksmaster in het Huashan-ziekenhuis, verbonden aan de Fudan-universiteit, ook in China. Haar promotieonderzoek vond plaats bij de afdeling Kindergeneeskunde van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Hierna zal zij werkzaam zijn als clinicus in het ziekenhuis van Sun Yat-Sen, China. De titel van haar proefschrift luidt: Humanizing bile acid metabolism in mice: Impact on (patho)physiology and responses to dietary and pharmacological interventions.

    Promotoren

    prof. dr. F. Kuipers