Chromosomal instability (CIN) is characterized by continuous errors in chromosome segregation during mitosis and is observed frequently in cancer. The process of CIN most of the time leads to structural and numerical chromosome abnormalities, a state known as aneuploidy. It is important to note that aneuploidy can exist without CIN, for example in the case of Down syndrome where amplification of chromosome 21 exists in an otherwise stable karyotype.
Generally, chromosomal instability and aneuploidy are accompanied by detrimental effects on cells. In the majority of normal cells, CIN and aneuploidy have been found to decrease proliferation rates and aneuploidies during embryogenesis are mostly lethal. Yet, 70-90% of cancers are aneuploid and chromosomal instability is a known major driver of tumor evolution, found in most of the advanced cancer. By promoting tumor evolution, CIN has been shown to promote drug resistance, immune evasion, and metastasis.
The paradoxical nature of chromosomal instability and aneuploidy can be better comprehended by a thorough dissection of the context they exist in. This is especially relevant when studying CIN and aneuploidy in tumor settings. In a tumor, CIN/aneuploid cancer cells are exposed to a plethora of other microenvironment components, such as immune cells and stromal cells. Understanding the interplay between CIN/aneuploid cancer cells and their surrounding microenvironment and dissecting the pathways that are engaged would aid us to decipher the role CIN/aneuploidy plays, and whether it is beneficial or detrimental.
Prof. Dr. Ir. F. Foijer, Prof. Dr. M.A.T.M van Vugt
Als cellen in ons lichaam groeien, moeten ze de chromosomen op een betrouwbare manier over de dochtercellen verdelen. Dit gaat bij gezonde cellen meestal goed, maar kankercellen maken vaak fouten waardoor hele chromosomen of delen van chromosomen verdubbelen, muteren of verloren raken. Dit noemen we Chromosomale Instabiliteit (CIN). Normaal gesproken is CIN dodelijk voor een cel, maar bij kankercellen lijkt dit niet het geval. Waarom dit is, weten we echter niet precies, en daarom onderzocht Hong in dit proefschrift wat voor processen een rol spelen bij CIN in kankercellen.
Een van de gevolgen van CIN is dat DNA-fragmenten buiten de celkern van de kankercel belanden, en in het cytoplasma voor een ontstekingsreactie zorgen. Dit proces gaat via de zogenoemde cGAS-STING signaleringsroute. Uit het onderzoek van Hong bleek dat dit aan de ene kant ervoor kan zorgen dat immuuncellen geactiveerd worden en naar de tumor toe komen, en aan de andere kant kan het ook de groei van uitzaaiingen bevorderen.
Daarnaast bleken de CIN tumoren een sterkere immuunrespons op te wekken, maar dit te compenseren door de regulator van de ontstekingsreacties, Stat1, te inactiveren. Hong vond ook dat de cGAS-STING route reageert op CIN door een pro-overlevingssignaal te activeren. Dit signaal kan volgens de onderzoekers mogelijk een doelwit zijn voor nieuwe therapeutica tegen CIN tumoren, zoals het antilichaam tocilizumab en photocaged inhibitors die het signaal blokkeren.
Christy Hong (1993) studeerde Medicinal Pharmaceutical Drug Innovation aan de Rijksuniversiteit Groningen. Ze deed haar promotieonderzoek bij het CRCG instituut van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Inmiddels is ze werkzaam als postdoctoraal onderzoeker bij het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, Verenigde Staten. De titel van haar proefschrift luidt: “CINflammatory: the multi-layered relationship between chromosomal instability and inflammation.”
Prof. Dr. Ir. F. Foijer, Prof. Dr. M.A.T.M van Vugt
