Auditorium of the RUG
Causes and consequences of mitotic DNA damage Event

Causes and consequences of mitotic DNA damage

Period:
- 11:00
Promotion
Auditorium of the RUG Broerstraat 5, Groningen

In order to divide, a cell has to successfully duplicate its DNA during S-phase, followed by the division of genomic content during mitosis. Faithful cell division in cancer cells can be challenged in various ways. First, an increase in the formation of DNA lesions can challenge correct DNA duplication, for instance, due to oncogene overexpression or the inability to resolve DNA lesions due to defective DNA repair mechanisms. Second, the faithful division of genomic content over the emerging daughter cells can be impaired due to mitotic aberrations. The overall aim of this thesis was to dissect the mechanisms by which replication-born DNA lesions affect mitotic behavior of cancer cells, to ultimately improve treatment of genomically instable cancers. We describe how replication-born DNA lesions induced by BRCA1/2 inactivation combined with PARP and ATR inhibitor treatment affect mitotic behavior. We show that ATR inhibition potentiates PARP inhibitor treatment in homologous recombination-deficient cells, which was related to the role of ATR in regulating cell cycle control. Furthermore, we studied how overexpression of the CCNE1 oncogene (encoding Cyclin E1) affects mitotic behavior. We found that overexpression of Cyclin E1 caused mitotic aberrancies, which could be exacerbated by the inhibition of the G2/M checkpoint kinases ATR or WEE1. Moreover, we found Cyclin E1 overexpression to result in the activation of RAD52-dependent Mitotic DNA synthesis (MiDAS) pathway. Inhibition of the MiDAS pathway resulted in an increase in residual DNA damage following mitosis, implicating a possible crucial role for MiDAS in dealing with increased levels of DNA lesions in mitosis.

PhD student

Y.P. (Yannick) Kok

Promotors

prof. dr. M.A.T.M. van Vugt; prof. dr. ir. Foijer

  • Een van de kenmerken van kankercellen is het vermogen om door de celcyclus te gaan in afwezigheid van groeifactoren, wat resulteert in ongecontroleerde celdeling en DNA-schade. In gezonde cellen activeert DNA-schade de controlemechanismen van de celcyclus, wat zorgt dat de cel de celcyclus verlaat, senescent wordt, of een apoptotische route activeert. In kankercellen worden dergelijke controlemechanismen vaak (gedeeltelijk) geïnactiveerd, waardoor deze cellen niet gestoord worden door de verhoogde hoeveelheid DNA-schade die ontstaat door ongecontroleerde groei.

    Het proces van correcte celdeling in tumoren kan op verschillende manieren misgaan. Ten eerste, een toename in het aantal DNA-laesies als gevolg van overexpressie van oncogenen of het onvermogen om DNA-laesies op te lossen door niet functionerende DNA-herstelmechanismen. Ten tweede kan de correcte verdeling van het DNA over de dochtercellen worden aangetast als gevolg van mitotische aberraties. Kok had als doel van zijn proefschrift om de mechanismen te ontrafelen die verklaren hoe DNA-laesies, die ontstaan tijdens DNA-replicatie, het mitotisch gedrag van kankercellen beïnvloeden, om uiteindelijk de behandeling van kanker te verbeteren.

    Hij beschrijft hoe door replicatie ontstane DNA-laesies, veroorzaakt door inactivatie van de genen BRCA1 en BRCA2 in combinatie met PARP- en ATR-remmerbehandeling, het mitotisch gedrag beïnvloeden. Hij laat zien dat ATR-remming de behandeling van PARP-remmers in homologe recombinatie-deficiënte cellen versterkt, wat gerelateerd was aan de rol van ATR bij het reguleren van de controle van de celcyclus. Verder onderzocht Kok hoe overexpressie van het oncogen Cycline E1, defecten tijdens mitose veroorzaakt. Hij ontdekte dat de overexpressie van Cycline E1 mitotische afwijkingen veroorzaakte die worden verergerd door de remming van de G2/M-controlepuntkinasen ATR of WEE1. Bovendien werd gevonden dat overexpressie van Cycline E1 resulteerde in de activering van de RAD52-afhankelijke Mitotische DNA-synthese (MiDAS)-route. Remming van de MiDAS-route resulteerde in een toename van resterende DNA-schade na mitose, wat een mogelijk cruciale rol voor MiDAS impliceert bij het omgaan met verhoogde niveaus van DNA-laesies in mitose.

    Curriculum Vitae

    Yannick Kok (1993) studeerde Biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen. Daarna was hij werkzaam als PhD-student bij het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Zijn promotieonderzoek vond plaats bij de afdeling Medische Oncologie van het UMCG. Daarna zal hij werkzaam zijn als postdoctoraal onderzoeker bij de Universiteit Zürich. De titel van zijn proefschrift luidt: Causes and consequences of mitotic DNA damage.

    Promotoren

    prof. dr. M.A.T.M. van Vugt; prof. dr. ir. Foijer